La resistencia a los antimicrobianos: un problema que nos afecta a todos.

Gutiérrez-Blanco E¹, Aguilar-Caballero A¹, Bolio-González ME¹,

Gutiérrez-Ruiz E¹, Ortega-Pacheco A¹, Rodríguez-Vivas RI¹,

Rosado-Aguilar JA¹, Torres-Acosta JF¹, Velázquez-Delgado PI².

¹ Cuerpo Académico en Salud Animal. Depto. Salud Animal y Medicina Preventiva. FMVZ.

Universidad Autónoma de Yucatán. *Autor de correspondencia gublan@correo.uady.mx

² Estudiante Doctorado FMVZ-UADY.

Antecedentes

Desde su descubrimiento en 1940 (Abraham y Chain, 1940), la resistencia a los antimicrobianos (RAM), ha sido el tema de numerosas cumbres internacionales de salud y política. De manera irónica, el mismo Alexander Fleming, descubridor de la penicilina en 1928, fue el primero en vaticinar sobre la posibilidad de la generación de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos al comentar “-llegará un momento en que la penicilina podrá ser comprada por cualquiera en los negocios. Existe el peligro de que un hombre ignorante pueda fácilmente aplicarse una dosis insuficiente de antibiótico y, exponer a los microbios a una cantidad no letal del fármaco, que los haga resistentes–” (Ventola, 2015).

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que si no se realizan las acciones pertinentes entre todos los países para controlar el problema de la RAM, en el año 2050 habrá más fallecimientos asociados a resistencia antimicrobiana, en comparación con fallecimientos asociados al cáncer (DOF Junio 2018).

Existen tres causas principales que dan origen a la RAM. La primera causa es el uso indiscriminado de antimicrobianos, que se ha incrementado considerablemente en las últimas décadas en algunos países. La segunda causa radica en el hecho de que los pacientes no pueden seguir correctamente las instrucciones de la terapia. La tercera causa se debe a que hay un número limitado de nuevas clases de fármacos en desarrollo para reemplazar los fármacos que se vuelven ineficaces por la RAM (Annunziato, 2019).

Por otra parte, son necesarias más investigaciones sobre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antimicrobianos, que maximicen la probabilidad de éxito. Esto evitaría que los pacientes estén expuestos a concentraciones subterapéuticas de un fármaco debido a una dosificación inadecuada, alteraciones de la función renal y/o hepática, variación en la unión a proteínas plasmáticas y/o en el volumen de distribución (Annunziato, 2019).

Las bacterias con genes de resistencia a los antibióticos surgieron como una alternativa de sobrevivencia en respuesta a los antibióticos naturales. El uso de antimicrobianos en la práctica de la medicina moderna ha impulsado una mayor selección de los genes de la RAM (Read y Woods, 2014), al demostrarse una relación directa entre el consumo de antibióticos con la presencia y diseminación de cepas de bacterias resistentes. Esta resistencia es el resultado de la presión de selección que ejerce cada tratamiento, y que va dejando sobrevivir solamente a aquellas poblaciones bacterianas que tienen las mutaciones que les confiere esa cualidad (Exner et al., 2017).

La resistencia se puede dividir en dos grupos: resistencia intrínseca y resistencia adquirida. Mientras que las bacterias intrínsecamente resistentes se refieren a microorganismos que no son afectados por un compuesto antibiótico de manera natural, la resistencia adquirida se refiere a aquellas bacterias cuya población originalmente fue susceptible de manera natural a cierta dosis del antibiótico, pero que, después de la exposición constante a ese producto, la población ya no muere al ser expuesta a las dosis que afectan a las poblaciones susceptibles, y esto se debe a que desarrollan un mecanismo que les permite evitar, tolerar o evadir la acción del antibacteriano. La resistencia adquirida puede surgir a través de mutaciones casuales o mediante la adquisición de material genético externo (plásmidos) (Read y Woods, 2014; Admassie, 2018; Annunziato, 2019). Esta última, se conoce como transferencia genética horizontal (HGT) y puede ocurrir entre bacterias Gram-positivas o Gram-negativas (Read y Woods, 2014; Annunziato, 2019).

Un estudio reveló la situación crítica de la RAM en diversas poblaciones de bacterias patógenas (González y Bello, 2017). La mayor amenaza la representa el grupo denominado ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp.), categorizados en los grupos 1 y 2 (Rice, 2008; Laws et al., 2019) (Cuadro 1). Esta amenaza reside en que estas bacterias son resistentes a muchas clases de antimicrobianos, incluidos los carbapenémicos y las cefalosporinas de tercera generación, que son considerados como los más eficaces y de último recurso para el tratamiento de bacterias resistentes a múltiples fármacos (MDR por sus siglas en inglés), (Annunziato, 2019).

A pesar de lo anterior, y de la conciencia que se ha desarrollado en el ámbito científico, político y la atención de los medios de comunicación (Exner et al., 2017), la presencia de bacterias resistentes a los antimicrobianos va en aumento (Boucher et al., 2009; Ventola, 2015). La presencia a nivel mundial de infecciones con cepas medianamente (moderadamente) resistentes a los antimicrobianos (MDR) y extremadamente resistentes a antimicrobianos (XDR por sus siglas en inglés) de la “Prioridad 1: Grupo crítico” ha llevado al resurgimiento del antibiótico de último recurso: La colistina (polimixina E) (Havenga et al., 2019).

La perspectiva desde Medicina Veterinaria

A mediados del siglo pasado, se descubrió el efecto potencialmente benéfico de la utilización de antimicrobianos como promotores del crecimiento en animales de producción. De estos antimicrobianos, el 62 % eran fármacos que se han utilizado como terapéuticos en humanos (Quiñones, 2017). Como resultado, muchos antimicrobianos fueron introducidos en el alimento a dosis sub-terapéuticas, e incluso sin la vigilancia de profesionales de la medicina veterinaria (Errecalde, 2004). Por otra parte, el uso profiláctico y/o metafiláctico de los antimicrobianos es otra práctica constante y arraigada en la producción animal. En estos esquemas se administran los antimicrobianos a dosis bajas, ya sea de manera continua o por “pulsos” (una vez cada tercer día, una vez por semana, etc.) durante tiempos muy prolongados, generando las condiciones para la RAM en las poblaciones bacterianas (Ardoino et al., 2018).

El fenómeno de la RAM en medicina veterinaria afecta directamente a la producción animal, al perderse animales que no reaccionan favorablemente a la terapia antimicrobiana y mueren por motivo de la enfermedad o que disminuyen su ganancia de peso (Ramírez, 2009).

Son varios elementos los que, desde el punto de vista de medicina veterinaria, pueden incidir de manera importante en la generación de la RAM en la terapéutica, entre ellos (Errecalde, 2004; Giguére, 2013):

La ausencia de un diagnóstico confirmado o definitivo de la infección bacteriana. Esto lleva a usar antibióticos que posiblemente no afectan a los microorganismos que causan la enfermedad, mientras que el producto ejerce presión de selección sobre otras bacterias y pueden favorecer la selección de cepas con RAM.
La dosificación insuficiente, considerando en este aspecto el desconocimiento de la dosis correcta del antimicrobiano para la especie animal, así como el intervalo adecuado entre dosificaciones y de manera relevante, el pesaje de los animales. Esto pudiera ser común para especies animales de moderada importancia económica como caprinos, camélidos sudamericanos, conejos, etc.
La extrapolación de dosis de una especie a otra, sin considerar las diferencias farmacocinéticas y/o farmacodinámicas entre especies.
La presión de la industria farmacéutica para la utilización de las “novedades” en la terapéutica antimicrobiana.
La utilización de medicamentos antimicrobianos cuyos principios activos o adyuvantes, sean de baja calidad, conduciendo a problemas de biodisponibilidad que limiten la absorción y las concentraciones plasmáticas terapéuticas.
La utilización de la vía de administración y forma farmacéutica correcta, de acuerdo al antimicrobiano y a la especie animal.
La combinación de dos o más antimicrobianos con distintos mecanismos de acción (bactericidas y bacteriostáticos), o que compitan por el mismo sitio de acción (por ejemplo la subunidad 50S en los ribosomas bacterianos).

La vinculación: bacterias resistentes de animales a humanos

Durante décadas se ha considerado que el problema de resistencia de las bacterias a los antimicrobianos en la población humana se resuelve controlando su uso solamente en pacientes humanos. Sin embargo, cada vez se argumenta más que el uso de antimicrobianos en medicina veterinaria ha contribuido de manera importante al fenómeno de RAM (Boerlin y White, 2013).

Los productos y subproductos de origen animal que se utilizan para consumo humano pueden tener residuos de antimicrobianos que pueden directamente afectar al consumidor generando alergias, toxicidad y -por supuesto-, contribuyen a la RAM. En este último sentido, es importante señalar que la resistencia en humanos no se da únicamente por el consumo de carne, leche o huevo con residuos de antimicrobianos, sino también por el contacto o paso directo de las bacterias ya resistentes de los animales a los humanos. Esto se presentará principalmente en aquellos humanos que consumen productos crudos o mal cocidos, incluyendo la carne, leche u otro producto de origen animal. Algunos ejemplos de bacterias problema, consideradas MDR en medicina humana y que pudieron tener su origen en animales son: Escherichia coli, Salmonella typhimurium y el género Campylobacter entre otras (Errecalde 2004; Boerlin y White, 2013).

Un ejemplo claro de esta problemática puede observarse en los resultados obtenidos por Carvajal et al. (2018) donde aislaron E. coli en bolsas de fabricio de pollos de engorda, obteniendo 91 % de cepas resistentes a ampicilina y 80 % resistentes a cefalosporinas. Cepas resistentes de Campylobacter spp. pueden ser transmitidas a humanos por la manipulación de intestinos de bovinos, ovinos, porcinos y aves (Di Pillo y Sotomayor 2017).

En el caso de las especies de compañía, específicamente los perros, pueden en su momento ser también considerados como posibles fuentes de contacto de bacterias resistentes, dada su cercanía con los humanos. En un estudio realizado en Ecuador, se estudiaron heces de perro obtenidas en parques públicos (Ortega y Paredes et al., 2019), obteniéndose un 40 % de heces con bacterias resistentes a ceftriaxona y de estas, el 100 % mostraron multi-resis-
tencia a más de tres antimicrobianos. En el caso de México, también se han detectado cepas de E. coli productoras de beta-lactamasas en heces de perros sanos (Rocha y Gracia et al., 2015), lo que demuestra la posibilidad de que el perro actúe como potencial reservorio de E. coli multi-resistente a los antimicrobianos.

¿Qué hacer para reducir el peligro de desarrollar la RAM?

Se han publicado una gran cantidad de informes completos, directrices y recomendaciones a nivel internacional para abordar las amenazas que plantea la RAM (Exner et al., 2017). En el 2008, la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (Infectious Diseases Society of America -IDSA-) confirmó que los Estados Unidos y el resto del mundo se encuentran en medio de una crisis emergente de RAM para los patógenos microbianos (Boucher et al., 2009).

En mayo de 2015, la Asamblea Mundial de la Salud aprobó un plan de acción mundial para el control de la RAM. Este plan de acción mundial tiene como objetivo garantizar la prevención y el tratamiento de las enfermedades infecciosas con medicamentos seguros y eficaces. El “Plan de acción mundial sobre la RAM” tiene cinco objetivos estratégicos (Rizo et al., 2018):

Mejorar el conocimiento y la comprensión de la RAM a través de la educación.
Fortalecer el conocimiento a través de la vigilancia y la investigación.
Reducir la incidencia de infecciones a través de medidas de prevención y control de la infección.
Optimizar el uso de fármacos antimicrobianos en salud humana y veterinaria.
Garantizar una inversión sostenible en la lucha contra la resistencia a los antimicrobianos (WHO, 2020).

En el 2017, la OMS creó una lista de 12 géneros y/o familias, que fueron priorizadas para el desarrollo de antimicrobianos alternativos en las categorías crítica, alta y media (Cuadro 1) (Havenga et al., 2019).

Por lo tanto, se debe propiciar la generación de nuevos antibióticos para reemplazar los obsoletos y/o prolongar la vida útil de los antibióticos actuales (Annunziato, 2019). En primera instancia, el desarrollo de nuevas clases de antibióticos por parte de la industria farmacéutica, se ha estancado debido a obstáculos económicos y regulatorios. Quince de las 18 grandes compañías farmacéuticas han abandonado la investigación para la generación de nuevas moléculas. En consecuencia, no ha habido una nueva clase de antibióticos para los bacilos gramnegativos en al menos cuatro décadas. De hecho, desde 1998 sólo se han introducido dos clases de fármacos con nuevos objetivos microbianos (linezolid y daptomicina) (Bartlett et al., 2013; Ventola, 2015).

Es fundamental desarrollar antibióticos nuevos y más potentes, con diferentes estructuras y nuevos mecanismos de acción. Actualmente, se ha logrado un éxito prometedor al minimizar el impacto de la resistencia a los antibióticos mediante el uso de un “adyuvante” en combinación con un antimicrobiano, dado que ofrece un medio para limitar la presencia de RAM y rescatar la actividad de los fármacos existentes, y brinda una estrategia complementaria al descubrimiento de nuevos fármacos (Wright, 2016; Annunziato, 2019). Estos adyuvantes favorecen la biodisponibilidad del antimicrobiano, para un mejor efecto sobre las bacterias. De igual manera, otra opción incluiría prolongar la vida útil de los antimicrobianos ralentizando la evolución de la RAM, minimizando la presión de la selección de genes de resistencia. Esto significa reducir el uso de antibióticos sobre todo evitando el tratamiento de las infecciones asintomáticas y usándolos únicamente con bacterias sensibles (Read y Woods, 2014).

Otro punto a considerar, es disminuir la necesidad del tratamiento antibiótico con el empleo de vacunas, higiene y aislamiento de pacientes infectados, así como prevenir usos no médicos como los promotores del crecimiento en animales de granja. La reducción del uso de antibióticos, también limita la selección de resistencia en bacterias inofensivas que pueden donar genes a patógenos mediante transferencia genética horizontal, al igual que la selección de patógenos con antibióticos de espectro reducido (Read y Woods, 2014).

De igual forma, otra manera de ralentizar la evolución de la resistencia es evitar que, en primer lugar, los patógenos adquieran genes de resistencia. En algunos casos, esto se puede hacer con dosis altas (las bacterias muertas no pueden evolucionar) o con terapia combinada (es poco probable que se adquiera resistencia a varios medicamentos a la vez) (Read y Woods, 2014).

La comprensión de la base bioquímica y genética de la resistencia, es de suma importancia para diseñar estrategias que permitan reducir su presencia y propagación, así como diseñar enfoques terapéuticos innovadores contra organismos multi-resistentes (Munita y Arias, 2016).

Los programas de administración de antibióticos, incluida la educación, deben aplicarse a nivel mundial y dirigirse a los interesados en los entornos hospitalarios comunitarios, y combinarse con campañas de sensibilización pública. Se necesitan urgentemente inversiones duraderas en actividades educativas e instrumentos innovadores, que apoyen el uso apropiado de los antibióticos y una planificación adecuada a largo plazo (WHO, 2017).

En México se realizó en el 2018 un acuerdo donde se declara la obligatoriedad de la Estrategia Nacional de Acción contra la resistencia a los antimicrobianos (DOF 2018). En este Acuerdo, queda clara la necesidad de contener la RAM, optimizando la utilización de antimicrobianos y disminuyendo su transmisión al mejorar el control de las enfermedades infecciosas. Lo anterior involucra acciones directamente sobre salud humana, salud animal, producción de alimentos y sobre el medio ambiente, en el contexto de “una salud”. Un paso de importancia fue la venta de antimicrobianos exclusivamente con receta médica en el ámbito de la salud humana, si bien, en el caso de la medicina veterinaria no se ha logrado al 100 %. Dentro de este acuerdo, se enuncia una estrategia que corresponde al desarrollo de una política nacional sobre el uso racional de antimicrobianos en la práctica veterinaria y en producción animal. Las líneas de acción incluyen el desarrollo e implementación de manuales que promuevan el uso racional de los antimicrobianos en medicina veterinaria, así como las metodologías de monitoreo y evaluación de la implementación de estos manuales de operación.

Consideraciones finales

En la RAM, pasar de los planes y proyectos en papel a la práctica representa un largo trecho. Sin embargo, es responsabilidad de cada uno de los actores involucrados en el uso de antimicrobianos, el realizar las acciones pertinentes de forma tal de que el fenómeno actual de la RAM se controle y se detenga. Para esto, es necesario que el problema se conozca en el ámbito de los médicos veterinarios en ejercicio y de las futuras generaciones. Esto es de especial importancia pues, si la situación no se controla, en poco tiempo disminuirán aún más las opciones terapéuticas para las enfermedades bacterianas tanto en medicina veterinaria, como en medicina humana.

Conclusiones

La RAM es un fenómeno real y actual, que involucra géneros y familias bacterianas que afectan tanto a humanos como a animales. El uso indiscriminado de los antimicrobianos, lapsos y fallas en su consumo y/o administración y la falta de supervisión profesional en su utilización, se consideran las principales causas de la RAM. La posibilidad de transmisión de bacterias resistentes a los antimicrobianos, de animales a humanos, indica la importancia de la vigilancia del médico Veterinario en el uso de estos fármacos. Aún no se han desarrollado antimicrobianos nuevos y más potentes que permitan terminar con el fenómeno de la RAM. En México, desde el 2018 se indica la obligatoriedad de la implementación de la Estrategia Nacional de Acción contra la resistencia a los antimicrobianos, en el contexto de “una salud”, considerando tanto a la medicina humana, como a la medicina veterinaria.

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