USO DEL PARACETAMOL EN PERROS Y GATOS

^1. Morán Muñoz Rafael ^2. Pérez Hernández Jaime

^1. Dr. en C. Especialista en Medicina y Cirugía de perros y gatos. Académico del área de Anestesia del HVPE UAEMEX.

^2. MVZ Residente de segundo año de la Especialidad en Medicina y Cirugía de perros y gatos UAEMEX. Jesús Carranza 203, Colonia Universidad, Universidad Autónoma del Estado de México, Hospital Veterinario de Pequeñas Especies, Toluca, Estado de México. Contacto: jaime_raygrass@hotmal.com

PALABRAS CLAVE:Paracetamol, dolor, COX-3, CB1, AINE´S

RESUMEN

El uso de paracetamol en la práctica veterinaria ha sido controversial, debido a diversos efectos secundarios o indeseados que se han reportado, principalmente en gatos. Sin embargo, estudios recientes han comprobado sus efectos contundentes sobre las vías nociceptivas del dolor, se creía que sus efectos eran mediados por vía de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), pero ahora se sabe que el paracetamol actúa sobre una tercera isoenzima de la familia de las ciclooxigenasas: la ciclooxigenasa 3 (COX-3) y algunas otras vías nociceptivas del dolor como son los receptores cannabinoides o serotoninérgicas; por esta razón, carece de los efectos secundarios de algunos fármacos que actúan sobre las vías Ciclooxigenasas (COX´S) (R. Lucas et al. 2005). Ha demostrado tener una analgesia tan eficaz como el meloxicam o el carprofeno en perras sometidas a cirugía electiva por ovariohisterectomía (OVH), siendo una buena alternativa en aquellos pacientes en los que está contraindicado el uso de antiinflamatorios no esteroidales (AINE´S) (I. Hernández et al. 2020). También se han descrito efectos antipiréticos importantes e incluso efectos antiarrítmicos (G. Graham et al. 2005) (F. Gary et al. 2007).

INTRODUCCIÓN

El paracetamol, también conocido como acetaminofén, es un fármaco analgésico sintético no opiáceo derivado del p–aminofenol, que a pesar de su uso generalizado en el entorno clínico, su mecanismo de acción es complejo y aún no es completamente comprendido. Se creía que pertenecía al grupo de los AINE´S, pero conforme se le ha estudiado, las acciones analgésicas del fármaco se han descrito de mejor manera. El paracetamol participa en la inhibición central y periférica de las vías COX´S y probablemente afecta a la COX-3 de acción central (R. Chávez et al., 2015). Además, puede interactuar con sistemas serotoninérgicos, opioides y cannabinoides endógenos proporcionando una excelente analgesia en el paciente, ya que sus efectos median varias vías nociceptivas del dolor (I. Hernández et al. 2020). También se han descrito propiedades antipiréticas y sin los efectos secundarios o indeseables de los AINE´S (J. Jahr et al. 2010). Como tal son raros o infrecuentes los efectos secundarios gastrointestinales y renales, así como el conteo y función plaquetaria, siendo el paracetamol una excelente alternativa analgésica para el dolor agudo y la prevención de dolor crónico. A la dosis terapéutica y en animales sanos, se ha demostrado pocos efectos adversos y puede ser administrado en una gran variedad de pacientes, su uso no está probado en gatos (S. Mcconkey et al. 2009).

Mecanismo de acción sobre la COX-3

La ciclooxigenasa es la primera enzima resultante de la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclina. La ciclooxigenasa existe principalmente en dos formas activas: COX-1 y COX-2. Se ha informado de una tercera forma, COX-3, en algunas especies (R. Lucas et al.2005). Los AINE´S no selectivos (actúan sobre COX-1 y COX-2), presentan una gran cantidad de efectos sitio o efectos adversos, como falla renal en la presencia de hipotensión, que debe evitarse su uso en pacientes hipotensos o con algún compromiso sobre la presión arterial, el paracetamol carece de estos efectos adversos, así como de una actividad antiinflamatoria como si lo tuviesen los AINE´S. Actualmente prevalecen dos teorías de cómo el paracetamol actúa a nivel de la COX-3 (R. Lucas et al. 2005).

Primero, se sugiere que el acetaminofén actúa inhibiendo selectivamente una isoforma particular de ciclooxigenasa presente dentro del sistema nervioso central, actualmente propuesta como la supuesta ciclooxigenasa-3 encontrada en el cerebro canino (N. Chandrasekharan et al. 2002).

En segundo lugar se sugiere que el acetaminofén no tiene afinidad por el sitio activo de la ciclooxigenasa, sino que bloquea la actividad al reducir la forma oxidada activa de la enzima a una forma inactiva (M. Ouellet et al. 2001).

Paracetamol y las vías cannabinoides

Los receptores cannabinoides tipo 1 (CB1) y tipo 2 (CB2) se encuentran distribuidos ampliamente en el sistema nervioso central (SNC), principalmente en tejidos como el cerebro, la médula espinal, el bazo y en las células del sistema inmunológico. Los principales efectos de la activación de los receptores CB1 son la reducción de la excitabilidad celular y la reducción de la liberación de varios neurotransmisores, incluidos la dopamina, noradrenalina, glutamato y serotonina. (A. Hohmann et al. (2002) (J. Walker & S. Huang et al. 2002). Algunos datos sugieren que la antinocicepción espinal y supra espinal inducida por dosis altas de paracetamol probablemente involucra los sistemas opioides en el cerebro. Los cannabinoides producen efectos antinociceptivos por inhibición espinal descendente y los receptores cannabinoides CB1 están involucrados (J. Walker & S. Huang et al. 2002) (A. Ottani et al. 2006). Se ha demostrado un metabolito activo del paracetamol, la amida de ácido graso N-araquidonoilfenolamina (AM404), un compuesto que comparte la capacidad de los cannabinoides (CB) para mostrar actividad analgésica y reducir la temperatura corporal (A. Ottani et al. 2006). Los CB disminuyen notablemente la temperatura corporal a través de la activación de los receptores CB1 en el área preóptica (H. Ovadia et al. 1994).

Paracetamol y vías serotoninérgicas

El efecto del paracetamol en el sistema nervioso central ha sido demostrado con potentes efectos analgésicos a dosis bajas, inyectado de manera intratecal en ratas. Sin embargo, una variedad de experimentos indica que las vías centrales serotoninérgicas están involucradas en la acción central del paracetamol (A. Alloui et al. 2002). La interacción entre el paracetamol y la serotonina parece ser un mecanismo indirecto porque no se ha detectado unión del paracetamol con un tipo de receptor serotoninérgico o en la captación de serotonina. Sin embargo, el paracetamol puede interactuar con las vías serotoninérgicas a través de una disminución en la síntesis de prostaglandinas (PG). Esto está indicado por el hallazgo de que varios tipos de neuronas monoamínicas en el cerebro contienen el receptor de prostaglandina (EP3), un receptor principal para prostaglandina E2 (PGE2). Este subtipo de receptor se ha relacionado con la respuesta febril a los pirógenos. El respaldo de estos datos en humanos proviene de la demostración de que la coadministración de tropisetrón o granisetrón (antagonistas del receptor de serotonina 5-HT3) con paracetamol bloqueó completamente el efecto analgésico del acetaminofén en voluntarios, cuando se evaluó  el dolor inducido por estimulación eléctrica (G. Graham et al. 2005).

Acciones antiinflamatorias del paracetamol

Se han descrito algunas acciones antiinflamatorias del fármaco,  exploradas en un grupo de perros sometidos a cirugía del tercer metacarpo del miembro torácico. Una dosis diaria de 1.5 g/día de paracetamol a perros de entre 14–22 kg, dividido en tres tomas al día, (500 mg/8 horas) moduló la reacción aguda inflamatoria en estos animales sin alguna evidencia de efectos clínicos adversos (cabe mencionar que la dosis no sobrepasó los 100 mg/kg, la dosis media fue de 27 mg/kg). Estos hallazgos harían sospechar que el paracetamol podría prevenir en cierto grado la inflamación en perros post quirúrgicos (D. N. Mburu et al. 1988).

Más evidencias del uso potencial del fármaco en periodos postquirúrgicos a la administración de la dosis recomendada 10-15 mg/kg cada 8-12 horas, no produjo ningún efecto gastrointestinal, renal o plaquetario. Además, los efectos tóxicos son sólo observados en perros cuando se excede la dosis de 100 mg/kg, mientras que en gatos no existen dosis recomendadas para su uso, ya que podría llevar a la intoxicación debido a la deficiencia en las vías enzimáticas glucoronil transferasa. Existe evidencia de la seguridad del fármaco merced a la administración de éste por tiempos prolongados a las dosis terapéuticas. Mientras que los efectos adversos en perros como depresión, metahemoglobina y vómitos han sido reportados con dosis de 0.1-0.5 g/kg de paracetamol (D. N. Mburu et. al. 1988).

Efecto del paracetamol sobre pruebas de laboratorio

El acetaminofén tiene un uso limitado en medicina veterinaria debido a los efectos adversos descritos en animales pequeños, especialmente en felinos. Las dosis recomendadas obtenidas de diferentes estudios se encuentran entre 0.2-10 y 1-25 mg/kg para la vía intravenosa y la administración oral respectivamente (T. Koyanagi et al. 2014, B. Kukanich 2016). Existen estudios en perros sanos, que fueron sometidos a la administración endovenosa de paracetamol a distintas dosis (10-20 mg/kg) dos veces al día durante 12 días, en los que se evaluaron valores sanguíneos como hemograma, la concentración de hemoglobina, hematocrito, conteo plaquetario, leucograma, química sanguínea, proteínas totales, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) urea y creatinina, urianálisis, glucosa, bilirrubinas, cuerpos cetónicos, proteínas, urobilinógeno, nitritos, eritrocitos y densidad urinaria. Dichos parámetros fueron medidos 24 horas antes de la administración del fármaco y posteriormente se compararon en diferentes tiempos post administración del fármaco. El margen de seguridad en perros fue mayor que en gatos y su toxicidad se ha descrito a dosis 10 veces superiores a la de los gatos. Anorexia, debilidad, taquipnea, disnea, cianosis, ictericia, hipotermia, letargia y vómitos son algunos de los efectos adversos que fueron observados en algunos estudios a las 72 horas después de 128–200 mg/kg de la administración oral de paracetamol (Salem et al. 2010), y signos similares fueron encontrados en gatos y ratas. Otros estudios observaron metahemoglobina y hematuria a las 18–72 horas seguidas de la administración oral de 128–500 mg/kg de paracetamol en perros. (T. Koyanagi et. al. 2014). Dicho estudio demostró que varios parámetros de laboratorio como el recuento de glóbulos rojos, hematocrito, hemoglobina, recuento de glóbulos blancos y ALT fueron diferentes entre ambos grupos debido al efecto de la raza (Galgo Español y Beagle). Sin embargo, no se detectaron diferencias contundentes en las variables clínicas o de laboratorio en ninguna raza, después de las 72 horas de la administración intravenosa de 10-20 mg de acetaminofén/kg. En conclusión, con este último estudio se demostró que dosis incluso mayores a las reportadas para su uso clínico y su frecuencia en tiempo (hasta cada 8 horas) demostraron ser seguras en cuanto a las evaluaciones clínicas de laboratorio (J. Serrano et. al. 2019).

Evaluación analgésica y química del paracetamol vs. meloxicam–carprofeno

Por otro lado, en un estudio realizado en el año 2020  (I. Hernández et al. 2020), describen la comparación de los efectos tanto en la función renal y hepática como los efectos analgésicos del paracetamol vs meloxicam y carprofeno. Se utilizaron 30 perras de diferentes razas sometidas a Ovariohisterectomía (OVH) asignadas en tres grupos, todos los tratamientos instaurados 30 minutos postcirugía, divididos de la siguiente manera, grupo de paracetamol 15 mg/kg iv, carprofeno 4 mg/kg iv, y grupo del meloxicam a 0.2 mg/kg. El paracetamol fue administrado cada ocho horas durante 48 horas, mientras que los AINE´S fueron indicados cada 24 horas. Los resultados de este estudio demostraron que los tratamientos para el control del dolor, con base en lo que refiere a las puntuaciones Dynamic Interactive Visual Analog Scale (DIVAS) y Pain Scale of the University of Melbourne (UMPS), indicaron que el paracetamol como analgésico fue tan efectivo como el meloxicam y carprofeno en perras sometidas a  OVH electiva y su eficacia para el control del dolor agudo postoperatorio. Además, este fármaco no provocó reacciones adversas ni cambios en los parámetros evaluados en dicho estudio, lo que indica su seguridad. Las escalas DIVAS y UMPS están consideradas como indicadores de evaluación de dolor en perros, ambas escalas están basadas en la observación de comportamiento y variables fisiológicas (frecuencia cardiaca y respiratoria, temperatura rectal), respuesta a la palpación, actividad, estado mental, vocalización, etc. (A. Firth et al.1999). Los efectos analgésicos del paracetamol han sido evaluados en varios estudios, por ejemplo, una reducción del 33 % en la hinchazón del sitio quirúrgico postoperatorio (sin ser considerado antiinflamatorio) y una reducción del dolor del 47 % sin efectos adversos reportados en perros versus niveles de grupo placebo, después de una cirugía experimental de las extremidades anteriores (D. N. Mburu et al. 1988). Un efecto adverso que se encontró fue el aumento de la enzima ALT 96 horas postcirugía observado en el grupo tratado con paracetamol (también observado en el grupo medicado con carprofeno), y que puede atribuirse al metabolito N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), que disminuye la capacidad de glucuronidación y enlaces covalentes con muchas proteínas intracelulares, aumentando así las enzimas hepáticas, sin embargo, no se consideran aumentos importantes. El paracetamol ha sido incluido en protocolos anestésicos libres de opiáceos, donde es combinado con otros agentes anestésicos, incluyendo medetomidina, ketamina, lidocaína, bupivacaína, carprofeno y meloxicam (D. M. White et al. 2017).

Efectos cardíacos del paracetamol

Durante más de un siglo, los médicos y científicos se han centrado en las propiedades analgésicas y antipiréticas del acetaminofén (paracetamol), pero se sabe poco o nada sobre los efectos del fármaco en el miocardio (humano) u otros órganos importantes. Algunos hallazgos han surgido de la investigación sobre las arritmias cardiacas y efectos al miocardio (F. Gary et al. 2007). Por ejemplo (T. M. Chou et al. 2002), encontraron atenuaciones en la actividad de mieloperoxidasa, el paracetamol o acetaminofén reduce significativamente la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en macrófagos, la oxidación vascular de LDL está relacionada con la aterogénesis, y la mieloperoxidasa que es un importante marcador de enfermedad cardiaca isquémica en humanos. Usando ratas (Y. Z. Zhu et al. 2006), encontraron que la administración de paracetamol redujo el tamaño del infarto y una disminución en la mortalidad, dos días después que fue inducido el infarto al miocardio. En un estudio realizado en 2007 (Gary F. et al. 2007), en donde se administraron dosis de 30 mg/kg a perros sometidos a infartos al miocardio, obtuvieron dos hallazgos principales de esta investigación. Primero, el acetaminofén tiene propiedades antiarrítmicas no reportadas previamente en el miocardio canino. En segundo lugar, el mecanismo parece implicar la protección de la producción de bombas de Na-K (en las mitocondrias) o la protección de la función de las bombas en el sarcolema y otros lugares. El fármaco también reduce el tamaño del infarto y la mortalidad a las 48 horas en ratas sometidas a estudios similares, y estas acciones parecen implicar un mecanismo mediado por catalasa y la superóxido dismutasa. Este es el primer informe del que tenemos conocimiento que describe las propiedades antiarrítmicas del acetaminofén en un entorno experimental in vivo. (et al. Gary F. 2007).

Beneficios del paracetamol sobre la concentración alveolar mínima

El efecto de la administración preoperatoria de fármacos como los opioides o AINE´S (premedicación) sobre la anestesia general se traduce en una reducción en la concentración alveolar mínima (CAM). En un estudio realizado en el año 2020 (P. González et al. 2020), se describe el efecto de una sola dosis (15 mg/kg) intravenosa de paracetamol sobre la CAM donde fueron evaluados siete perros adultos de raza Beagle entre los 6-8 años, previa evaluación física y estudios de laboratorio para comprobar el buen estado de salud y divididos en dos grupos (grupo control y grupo testigo), quienes fueron sometidos a anestesia general, inducidos con propofol y mantenidos con sevoflurano (concentración del 2.0 – 2.4%). La CAM de los pacientes se avaluó ante la exposición de un estímulo mecánico doloroso (pinzamiento de los espacios interdigitales), antes y después de la administración intravenosa de paracetamol; los resultados de dicho estudio reportaron que el paracetamol disminuyó en un 13 % la CAM en perros, similar al efecto de otros fármacos como el rebenacoxib con un 17 % y meloxicam 13 %. Sin embargo, mencionan algunos factores que pudieran  afectar los resultados, como el tipo de estímulo nocivo que se aplicó sobre los pacientes, el sitio anatómico de la estimulación, edades de los pacientes, tiempo trascurrido hasta alcanzar la CAM, dosis, el gas utilizado e incluso la inducción con propofol. Por lo tanto, la reducción de la CAM, no necesariamente podría ser un reflejo del efecto analgésico. Cabe mencionar que no se presentaron variaciones adversas en cuanto a los valores de la medición de presión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, capnografía, saturación parcial de oxígeno y temperatura, entre ambos grupos. (P. González et al. 2020). Otros autores han reportado previamente, estudios en donde fue evaluada la respuesta de la CAM a la administración de paracetamol intravenoso, publicando resultados controversiales, algunos estudios mencionan que una sola dosis alta de paracetamol (de 150mg-200/kg) redujo la CAM del sevoflurano de forma dependiente de la dosis hasta en un 29 % durante algunas horas (J. Benito et al. 2009), mientras que otros autores concluyen en la falta de efecto sobre la CAM en la administración intravenosa de paracetamol de 300mg/kg (J. R.Chavez et al. 2015).

Efectos adversos

La toxicosis puede ocurrir en perros y gatos con el consumo accidental de paracetamol o con tratamientos inadecuados aplicados por los dueños de mascotas. Entre los efectos tóxicos más comunes del paracetamol se encuentran la anorexia, debilidad, ictericia, hemoglobinuria, metahemoglobinemia (S. E. McConkey et al. 2009), depresión, letargo, vómitos y cólicos, con cianosis, disnea, formación de cuerpos de Heinz e incluso anemia hemolítica con menor frecuencia, 72 horas después de la administración oral de 128-200 mg/kg (Salem et al. 2010), efectos similares fueron observados (Savides et al. 1984), después de la administración oral de 128-500mg/kg en perros. Cambios bioquímicos, incluida la hiperglucemia, hipoproteinemia y un aumento de bilirrubinemia total, creatinina sérica, fosfatasa alcalina (ALP) y la ALT, así como necrosis tubular proximal (C. Loh et al. 2006) y cambios en la ecogenicidad hepática, pueden aparecer, a dosis superiores de los 100 mg/kg (Satirapoj et al 2007). La insuficiencia renal puede coexistir con la insuficiencia hepática 2-3 días después del inicio de la toxicosis. Sin embargo, existe evidencia significativa de que el paracetamol es seguro cuando se prescribe a dosis terapéuticas (10-20mg/kg) y durante un período de tiempo limitado en perros (S. Salem et al. 2010). Sus efectos tóxicos sólo se observan en perros cuando se utiliza una dosis superior a los 100 mg/kg, y en el caso de gatos no se recomienda su administración debido a deficiencias de la glucoronil transferasa. (S. E. McConkey et al. 2009).

Conclusión

Según los estudios consultados, el paracetamol podría ser considerado una alternativa para el control del dolor agudo y/o la prevención del mismo, ya que sus efectos analgésicos se encuentran mediados por varias vías antinociceptivas del dolor, desde las vías COX-3, serotoninérgicas y receptores cannabinoides. A pesar de tener efectos sobre las ciclooxigenasas, carece de los efectos adversos que otros fármacos presentan al actuar sobre estas vías, como son el ejemplo de los AINE´S. Llegando a ser una alternativa en aquellos pacientes en los que están contraindicados los AINE´S porque han demostrado poseer una analgesia similar en el dolor post quirúrgico. Existe la evidencia de que al utilizar las dosis terapéuticas reportadas, pacientes clínicamente sanos y evitar sobre todo su uso en gatos, la aplicación del fármaco no tiene efectos significativos sobre el conteo de glóbulos rojos y blancos, enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP), proteínas totales, urea, creatinina y efectos a nivel renal. Existen estudios en perros que describen la disminución de la CAM hasta en un 13 % en perros, con la administración de una sola dosis intravenosa de paracetamol, sin presentar variaciones adversas, en cuanto a los valores de la medición de presión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, capnografía, saturación parcial de oxígeno y temperatura, por lo que pudiera ser incluido como parte de los protocolos anestésicos de analgesia multimodal.